Efectos+de+la+Insulina,+Glucagón+y+Adrenalina+sobre+el+metabolismo+en+los+tejidos+adiposo,+muscular+y+hepático

Para poder comprender de mejor forma la patología de la paciente a tratar, es necesario primero conocer exactamente cómo es el mecanismo de las hormonas Glucagón, la Insulina y la Adrenalina, las cuales regulan el metabolismo de lípidos, carbohidratos y proteínas en los tejidos muscular, adiposo y hepático.

** EFECTOS DEL GLUCAGÓN EN LOS TEJIDOS HEPÁTICO, MUSCULAR Y ADIPOSO **

El Glucagón es una hormona polipeptídica, secretada por las células Alfa de los Islotes de Langerhans del Páncreas que regula los niveles de glicemia en el cuerpo. Esta hormona es liberada cuando los niveles de glucosa en sangre disminuyen por debajo de los niveles fisiológicos, por lo tanto, su función consiste en aumentar los niveles de la misma en el organismo. Esta hormona una vez que llega a la célula, se une a su receptor y provoca una cascada de señalización, la cual activa, a su vez, diversas rutas que permiten que se lleven a cabo varios procesos metabólicos a través de diversas enzimas. Cuando la hormona glucagón se une al receptor de glucagón en la membrana citoplasmática, éste sufre un cambio conformacional e interacciona con la proteína heterotrimérica Gs. Esta interacción causa un cambio por la finalidad de GDP a GTP en la subunidad alfa y la disociación de esta subunidad del dímero beta-gamma. Luego, la subunidad alfa difunde por la membrana plasmática e interacciona con la Adenilato Ciclasa estimulándola. Por su parte, la Adenilato Ciclasa cataliza la síntesis de AMPc y PPi a partir de Mg2+ y ATP. El AMPc es un mensajero secundario que difunde por el citoplasma y se une a una proteína quinasa dependiente de AMPc, la Proteína Quinasa A (PKA) y la activa. La PKA es un tetrámero constituido por dos subunidades reguladoras y dos subunidades catalíticas. Al unirse el AMPc (modulador alostérico positivo) a las subunidades reguladoras, éstas se separan de las subunidades catalíticas dejando expuesto el sitio activo de las mismas. La PKA activa y fosforila proteínas o enzimas específicas en residuos de serina y treonina para activarlas o inhibirlas (Cátedra de Bioquímica UCV, 2012 ).

La Adenilato Ciclasa permanece activa mientras que interacciona con alfa-GTP, pero una vez hidrolizado el GTP a GDP + Pi (por medio de la actividad GTPasa intrínseca de la subunidad alfa), ésta se separa de la Adenilato Ciclasa y se vuelve a asociar con el dímero beta-gamma. Por su parte, el AMPc es rápidamente hidrolizado a AMP lineal por la fosfodiesterasa de AMPc (PDE). Por último, las proteínas fosforiladas por la actividad quinasa de la PKA son desfosforiladas por acción de enzimas fosfatasas. Es de esta manera como se logra finalizar la cascada de señalización del glucagón (Cátedra de Bioquímica UCV, 2012).

**__ TEJIDO HEPÁTICO __**

**Metabolismo de carbohidratos**

//Glicólisis vs. Neoglucogénesis//

En el hígado; específicamente en el hepatocito, la PKA va a regular a dos enzimas citoplasmáticas claves para garantizar la inhibición de la vía glucolitica y la activación de la vía neoglucogénica y así aumentar los niveles de glucosa en el organismo. En primer lugar, la PKA interviene en la actividad de la enzima dual para regular de manera coordinada la glucolísis y la neoglucogénesis. Esta quinasa forsforila a la enzima dual activando su dominio fosfatasa (Fructosa-2,6-Bifosfatasa) e inhibiendo su dominio quinasa (Fosfofructo Quinasa II). El dominio fosfatasa cataliza la formación de Fructosa-6-Fosfato (F6P) a partir de Fructosa-2,6-Bifosfato (F2,6BP). Esta última es el principal modulador alostérico positivo de la enzima glucolítica Fosfofructo Quinasa I (PFK-I) y negativo de la enzima neoglucogénica Fructosa-1,6-Bifosfatasa (F1,6BPasa). La PFK-I es la principal enzima reguladora de la glucolísis y cataliza la reacción de F6P a Fructosa-1,6-Bifosfato (F1,6BP). La reacción inversa es catalizada por la enzima F1,6BPasa. Debido a que se están reduciendo los niveles citoplasmáticos de F2,6BP por la actividad fosfatasa de la enzima dual, disminuye la estimulación de la PFK-I y la inhibición de la F1,6BPasa. Por lo tanto, la vía glucolitica se desacelera y se favorece la vía neoglucogénica (Devlin, 2008). En segundo lugar, la PKA fosforila e inactiva a la enzima glucolítica Piruvato Quinasa. Esta enzima cataliza la formación de Piruvato a partir de Fosfoenolpiruvato (PEP) en el citoplasma. Por consiguiente, la vía glucolítica se inhibe y la vía neoglucogénica se activa. En conclusión, la hormona glucagón regula de manera coordinada la glicolísis (inhibiéndola) y la neoglucogénesis (activándola) en el hepatocito, principalmente a través de la enzima dual y secundariamente por la enzima Piruvato Quinasa. El resultado final de estas regulaciones es la producción de glucosa con el fin de aumentar los niveles plasmáticos y así ofrecerle una fuente de energía constante a los tejidos periféricos que la necesitan, especialmente el encéfalo.

//Glucogenólisis vs. Glucogenogénesis// En el caso del metabolismo del glucógeno en el tejido hepático, la regulación es mucho más simple. La PKA fosforila y activa a la enzima Fosforilasa Quinasa, la cual activa a la enzima Glucógeno Fosforilasa. Por otro lado, la PKA fosforila e inactiva a la enzima Glucógeno Sintasa. La Glucógeno Fosforilasa es la enzima reguladora de la glucógenolisis y cataliza la formación de Glucosa-1-Fosfato a partir de Glucógeno en el citoplasma. Por lo tanto, al estar activa se promueve la vía glucogenolítica. La Glucógeno Sintasa es la enzima reguladora de la glucogenogénesis y cataliza la reacción de UDP-Glucosa a Glucógeno. Al estar inactiva se inhibe la vía glucogenogénica. Para concluir, la hormona glucagón inhibe a la vía glucogenogénica y activa la vía glucogenolítica nuevamente con el fin de aumentar los niveles de glucosa en el organismo.

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Fuente: Suarez,(2009). Video: Cascada de AMPc

**Metabolismo de lípidos**

Lipogénesis vs. Beta-oxidación

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">La principal fuente de energía para el hígado son los lípidos a través de una ruta metabólica llamada beta-oxidación y por lo tanto su mecanismo de regulación es muy importante. El metabolismo de lípidos en el hepatocito es regulado en un punto clave, que, por una lado va a inhibir la vía lipogénica y por otro va a estimular la vía de la beta-oxidación. La PKA fosforila e inhibe a la enzima Acetil-CoA Carboxilasa (ACC) la cual cataliza la formación de Malonil-CoA a partir de Acetil-CoA en el citoplasma. Esta enzima es la única enzima reguladora de la lipogénesis y por lo tanto su inhibición detiene esta vía. <span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">El Malonil-CoA es un modulador alostérico negativo de la enzima Acil-Carnitina Transferasa I (ACT-I). Debido a que la ACC se encuentra inhibida, lo niveles citoplasmáticos de Malonil-CoA disminuirán y por lo tanto cesará la inhibición de la ACT-I. Para que los ácidos grasos puedan ser oxidados es necesario que ingresen a la mitocondria pero la membrana mitocondrial interna (MMI) es impermeable a Acil-CoA; para solucionar este problema de transporte están las enzimas ACT-I y ACT-II. La primera se encuentra en la MMI del lado intermembrana y cataliza la formación de Acil-Carnitina a partir de Acil-CoA y Carnitina. La Acil-Carnitina es transportada a través de la MMI hacia la matriz mitocondrial por una translocasa. Una vez en la matriz, ésta es convertida en Acil-CoA y Carnitina por acción de la ACT-II ubicada en la MMI del lado de la matriz. La Carnitina regresa al espacio intermembrana por acción de la misma translocasa y el Acil-CoA es oxidado (Sánchez, 2012).

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">En conclusión, la hormona glucagón regula de manera coordinada la lipogénesis (inactivándola) y la beta oxidación (activándola) en el hepatocito. El fin de esta regulación es proveer al hígado la energía necesaria para su funcionamiento e indirectamente favorecer la vía neoglucogénica y la producción de cuerpos cetónicos mediante procesos más complicados que no son relevantes en este momento.

** Metabolismo de proteínas **

<span style="display: block; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">En el caso extremo de que ni el hígado, ni el tejido adiposo puedan suplirle suficiente energía al músculo, éste comenzará a realizar proteólisis en sus tejidos. La proteólisis es la degradación de las proteínas en sus aminoácidos constituyentes. Los aminoácidos liberados son usados para sintetizar otras proteínas, suplir al cuerpo de aminoácidos esenciales y brindarle al hígado sustratos neoglucogénicos para la producción de glucosa. Esta última función se cumple mediante reacciones de transdesaminación que convierten aminoácidos sustratos neoglucogénicos liberando Amonio para ser excretado por el Ciclo de la Úrea. El ejemplo más común de esto es el de la Alanina. La Alanina liberada por el músculo es transportada al hígado donde se une a Alfa-cetoglutarato y mediante la transaminación, le transfiere su grupo amino al Glutamato y se convierte en Piruvato. Luego, el Glutamato pierde su grupo amino por acción de la enzima Glutamato Deshidrogenasa y convertido nuevamente en Alfa-cetoglutarato. El Amonio liberado por esta última reacción se dirige al Ciclo de la Úrea para ser excretado. El Piruvato generado por la transaminación es incorporado a la vía neoglucogénica.


 * __<span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 130%;">TEJIDO ADIPOSO __**

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">El Glucagón no actúa sobre el tejido adiposo, sin embargo, existe otra hormona, la Adrenalina, que ejerce efectos parecidos al Glucagón en este tejido. La unión de Adrenalina a su receptor beta adrenérgico en la membrana citoplasmática del hepatocito desencadena la cascada de AMPc igual a la del glucagón. <span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">En los adipocitos, existen unas gotas lipídicas llenas de triacilglicéridos (TAG), rodeadas por unas proteínas llamadas perilipinas. La Adrenalina, en los adipocitos va a promover la lipólisis, es decir, la hidrólisis de estos TAG en ácidos grasos libres (AG) y monoacil glicerol (MAG). La PKA activada por el mensajero secundario AMPc fosforila y activa a la enzima Lipasa Sensible a Hormona (LSH) y fosforila a las perilipinas permitiendo que la LSH se ancle a la gota de grasa. La activación de la LSH promueve la vía lipolítica y se liberan ácidos grasos y glicerol a partir de TAG (Devlin, 2008).



<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">El glicerol liberado viaja por la sangre hasta llegar al hígado donde será absorbido y convertido en DHAP para ser incorporado en la vía neoglucogénica en estado de ayuno. Por su parte, los ácidos grasos se unen a la albúmina (proteína) en la sangre siendo transportados al hígado y al tejido muscular donde servirán como fuente de energía mediante la beta-oxidación.

A continuación se presenta de manera más detallada el proceso de lipólisis:



**__ TEJIDO MUSCULAR __**

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">En el tejido muscular, al igual que el tejido adiposo, tampoco actúa el glucagón pero sí la adrenalina. Esta hormona va a tener efectos similares a los causados por el glucagón en el tejido hepático pero también habrá proteólisis muscular.

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">**Metabolismo de carbohidratos**

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">Glucogenogénesis vs. Glucogenólisis <span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">El tejido muscular también cuenta con receptores beta adrenérgicos para la adrenalina. De la misma forma que antes, el mensajero secundario AMPc activa a la PKA. Al igual que en el tejido hepático, la PKA fosforila y activa a la enzima fosforilasa quinasa, que a su vez fosforila y activa a la enzima glucógeno fosforilasa. Esta última enzima cataliza la degradación del glucógeno. A diferencia del hígado, el producto final de la glucogenólisis es la Glucosa-6-Fosfato (G6P), debido a que el músculo no posee la enzima Glucosa-6-Fosfatasa necesaria para convertir la G6P en Glucosa. Por lo tanto, la G6P se integra a la vía glucolítica para cubrir las demandas energéticas del tejido‍ muscular‍. Al mismo tiempo, la PKA fosforila e inhibe a la enzima glucogenogénica llamada Glucógeno Sintasa. <span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">En conclusión, la adrenalina en el tejido muscular activa la vía glucogenolítica e inhibe la vía glucogenogénica.

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">**Metabolismo de lipidos**

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">La adrenalina también promoverá la beta-oxidación de ácidos grasos libres provenientes del tejido adiposo como fuente de energía. Esto sucede por el mismo mecanismo visto en el tejido hepático, es decir, a partir de la fosforilación e inhibición de la enzima Acetil-CoA Carboxilasa. De esta forma, la adrenalina activa la beta-oxidación e inhibe la lipogénesis en el tejido muscular.

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">**Metabolismo de proteínas**

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">En el caso extremo de que ni el hígado, ni el tejido adiposo puedan suplirle suficiente energía al <range type="comment" id="585668">músculo, éste comenzará a realizar proteólisis en sus tejidos. La proteólisis es la degradación de las proteínas en sus aminoácidos constituyentes. Los amino ácidos liberados son usados para sintetizar otras proteínas, suplir al cuerpo de aminoácidos esenciales y brindarle al hígado sustratos neoglucogénicos para la producción de glucosa. Esta última función se cumple mediante reacciones de transdesaminación que convierten aminoácidos sustratos neoglucogénicos liberando Amonio para ser excretado por el Ciclo de la urea. El ejemplo más común de ésto es el de la Alanina. La Alanina liberada por el músculo es transportada al hígado donde se une a Alfa-cetoglutarato y mediante la transaminación, le transfiere su grupo amino al Glutamato y se convierte en Piruvato. Luego, el Glutamato es desaminado por la enzima Glutamato Deshidrogenasa y convertido nuevamente en Alfa-cetoglutarato. El Amonio liberado por esta última reacción se dirige al Ciclo de la Urea para ser excretado. El Piruvato generado por la transaminación es incorporado a la vía neoglucogénica.

__**<span style="color: #000080; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 200%;">EFECTOS DE LA INSULINA EN LOS TEJIDOS MUSCULAR ADIPOSO Y HEPÁTICO. **__

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">La Insulina es una hormona producida por las células beta del Páncreas para regular los niveles de glicemia en el cuerpo. Todos los efectos de la Insulina están mediados por un receptor de membrana. (Además de unir a la hormona, el receptor de insulina puede unir, con menor afinidad, a los factores de crecimiento similares a insulina IGF-I e IGF-II). El receptor de Insulina es una glicoproteína heterotetramérica constituida por cuatro subunidades: dos alfa y dos beta, unidas por enlaces disulfuro. Las subunidades alfa son periféricas y presentan el sitio de unión para la insulina. Las subunidades beta están ancladas en el interior de la célula, atraviesan la membrana plasmática y presentan actividad intrínseca de tirosina quinasa. <span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">Cuando la insulina se une al receptor, las subunidades alfa se acercan, se dimerizan, y este cambio conformacional permite que se enlace ATP(Adenosin trifosfato) a los dominios intracelulares de las subunidades beta. La unión de ATP facilita la autofosforilación del receptor, lo cual estimula la actividad tirosina quinasa del mismo y promueve la fosforilación de sustratos proteicos en residuos de tirosina. Estos residuos de fosfotirosina son reconocidos por dominios específicos y actúan como puntos de anclaje para otros sustratos proteicos que a su vez poseen residuos de tirosina susceptibles de ser fosforilados. Entre las proteínas intracelulares fosforiladas por la actividad tirosina quinasa del receptor de insulina, se encuentran las proteínas adaptadoras denominadas Sustratos del Receptor de Insulina (1 al 4) o IRSs (Insulina Receptor Substrates 1-4). Los más importantes en la regulación del metabolismo de los hidratos de carbono son el IRS-1 y el IRS-2. <span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">La Fosfoinositol 3-quinasa (PI3K) se asocia con residuos de fosfotirosina en el IRS-1 a través del dominio SH2. Una vez activada por esta unión, la PI3K fosforila al lípido de membrana Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) y lo convierte en Fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3). El PIP3 es reconocido por los dominios PH presentes en las Proteínas Quinasas Dependiente de fosfoinositoles (PDK1) y en la Proteína Quinasa B (PKB o AKT). La PKB se localiza en el citoplasma y la estimulación con insulina produce la translocación a la membrana plasmática donde se une a PIP3. La PDK1 (también presente en la membrana) activa a la PKB mediante las fosforilacion de sus dos sitios reguladores principales. Una vez activada, la PKB se separa de la membrana plasmática y difunde al citosol donde fosforila residuos de serina y treonina, activando o desactivando otras proteínas. <span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">En el músculo y el tejido adiposo, la PKB desencadena el desplazamiento de los transportadores de glucosa (GLUT4) desde vesículas internas a la membrana plasmática, estimulando la captación de glucosa desde la sangre. La PKB fosforila y activa a fosfatasas específicas y estimula a las fosfodiesterasas del AMPc, las cuales degradaran las moléculas de AMPc impidiendo que estas activen a la PKA y esta a su vez fosforile y active o inactive a otras enzimas. (Cátedra de Bioquímica UCV, 2012)



**__ T<range type="comment" id="585605">EJIDO HEPÁTICO __**

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">Las células de este tejido, a diferencia de las del tejido adiposo y muscular, poseen transportadores de glucosa GLUT-2 (insulino independientes). El aumento de la glicemia permite la entrada de glucosa al hepatocito, donde es fosforilada por la glucoquinasa (enzima con un Km alto para la glucosa), para su posterior uso.

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">Glucólisis vs. Neoglucogénesis <span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">Una de las fosfatasas activadas por la PKB es la que defosforila y activa al dominio Fosfofructo Quinasa II (PFK-II) de la enzima dual que cataliza la formación de Fructosa-2,6-Bifosfato (F2,6BP) a partir de Fructosa-6-Fosfato (F6P). Esto también se ve favorecido gracias a la acción de las fosfodiesterasas de AMPc quienes disminuyen las concentraciones de AMPc impidiendo que activen a la PKA y que esta a su vez fosforile y activa al dominio F2,6BPasa de la enzima dual. F2,6BP es el principal modulador alostérico positivo de la PFK-I y negativo de la F1,6BPasa. La PFK-I es la principal enzima reguladora de la glicólisis y por lo tanto su activación promueve la vía glucolítica. Esta enzima cataliza la formación de F1,6BP a partir de F6P. Por su parte, la F1,6BPasa es una de las enzimas reguladoras de la neoglucogénesis y su inhibición desfavorece la vía neoglucogénica. <span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">El incremento de las concentraciones de F1,6BP causan la estimulación y activación de la Piruvato Quinasa (PQ) por alosterismo positivo. Fosfatasas la defosforilan y la activan; de la misma manera, los bajos niveles de AMPc impiden que se active la PKA y que por lo tanto ésta fosforile e inactive a la PQ. La PQ es otra de las enzimas reguladoras de la glicólisis que cataliza la formación de Piruvato a partir de PEP (Fosfoenol Piruvato). Su activación promueve la vía glucolítica. En conclusión, la hormona insulina regula de manera coordinada la glicólisis (activándola) y la neoglucogénesis (inactivándola) en el hepatocito, principalmente a través de la enzima dual y secundariamente por la Piruvato Quinasa.

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">Glucogenólisis vs. Glucogenogénesis <span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">Las fosfatasas activadas por la PKB tienen como función la defosforilación simultánea de la Glucógeno Sintasa, la Glucógeno Fosforilasa y de la Fosforilasa Quinasa. Tanto la Glucógeno Fosforilasa como la Fosforilasa Quinasa al estar defosforiladas se inhiben y desactivan la via glucogenolítica. Al contrario, la Glucógeno Sintasa se encuentra activa fosforilada y cataliza la formación de glucógeno a partir de UDP-Glucosa. Esta acción se ve favorecida también por la actividad de la Fosfodiesterasa de AMPc las cuales disminuyen los niveles citoplasmáticos de AMPc impidiendo que estos mensajeros secundarios activen a las PKA. En conclusión, la insulina activa la glucogenogénesis e inhibe a la glucogenólisis.

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">Lipogénesis vs. Beta-oxidación <span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">En el hepatocito, las fosfatasas activadas por la PKB defosforilan y activan a la Acetil-CoA Carboxilasa (ACC) la cual cataliza la formación de Malonil-CoA a partir de Acetil-CoA en el citoplasma. Esta enzima es la única enzima reguladora de la lipogénesis y por lo tanto su activación promueve esta vía. El Malonil-CoA es un modulador alostérico negativo de la Acil-Carnitina Transferasa I (ACT-I). Debido a que las concentraciones citoplasmáticas de Malonil-CoA aumentan, la ACT-I se inhibe y no permite el paso de ácidos grasos al interior de la mitocondria. Si lo ácidos grasos no entran a la mitocondria estos no pueden ser oxidados y por consiguiente la beta-oxidación se ve inhibida. <span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">Los ácidos grasos sintetizados, por ejemplo el Palmitoil-ACP, son activados por la enzima Acil-CoA Sintetasa para producir ácidos grasos activos como lo es el Palmitoil-CoA. Luego, tres ácidos grasos activados se unen a una molécula de Glicerol-3-Fosfato para producir triacilglicéridos (TAG) a través de una serie de reacciones continuas. Los TAG producidos en el hepatocito son empaquetados en las Lipoproteinas de Muy Baja Densidad (VLDL) y exocitados al torrente sanguíneo para suministrarle ácidos grasos a los tejidos periféricos. <span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">En conclusión, la insulina, a través de su cascada de señalización, inhibe la beta-oxidación y activa simultáneamente la lipogénesis que culmina con la esterificación de ácidos grasos para producir TAGs que serán distribuidos por todo el organismo a través de las VLDL.

**__ TEJIDO ADIPOSO __**

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">En este tejido, la insulina por el mecanismo ya descrito, incrementa la expresión de receptores GLUT-4 en la membrana, aumentando así la entrada de glucosa, la cual es posteriormente oxidada en la vía glicolítica. Al promover la glicólisis, se incrementa el aporte de Dihidroxiacetona Fosfato (DHAP), que puede ser convertida en Glicerol-3-Fosfato (Glicerol-3P) por la enzima Glicerol-3-Fosfato Deshidrogenasa (Glicerol-3P DH). El Glicerol-3P es un sustrato necesario en la resterificación de los ácidos grasos para formar TAG.

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">A su vez, esta hormona por medio de las fosfatasas, desfosforila a 2 enzimas: la Lipasa Sensible a Hormona (LSH) de la cual ya se habló anteriormente, y la Lipoproteína Lipasa (LPL) que se encuentra en los capilares de este tejido. La desfosforilación de la LSH, provoca su inactivación, inhibiendo así la lipólisis. Mientras que en el caso de la LPL, ésta al estar desfosforilada se encuentra activa, y cataliza la hidrólisis de TAG contenidos en las lipoproteínas (VLDL y quilimicrones), liberando de esta forma ácidos grasos libres (AGL) y glicerol. Los ácidos grasos libres que ingresan al adipocito, pueden ser utilizados para la obtención de energía, o a su vez pueden ser resterificados. En otras palabras se puede decir, que la insulina en este tejido promueve el depósito y la formación de TAG. <span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">En conclusión, la insulina activa las vías glucolítica, glucógenogénica y lipogénica e inhibe las vías neoglucogénica, glucógenolítica y de la beta-oxidación.



**__ TEJIDO MUSCULAR __**

<span style="display: block; font-family: arial,helvetica,sans-serif; font-size: 120%; text-align: justify;">La insulina en este tejido, al igual que en el tejido adiposo, induce la captación de glucosa por la traslocación del GLUT-4 a la membrana celular del miocito, promoviendo así la glicólisis y glucógenogénesis, por medio de los procesos explicados anteriormente.

**__<span style="color: #000080; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 200%;">RESISTENCIA A LA INSULINA. __**

La resistencia a la insulina es una condición que se desarrolla principalmente en personas obesas con mucha cantidad de grasa en el cuerpo. Como consecuencia de la acumulación de ácidos grasos en el tejido adiposo, se secretan unas sustancias llamadas adipoquinas, las cuales provocan un defecto en el IRS-1 interfiriendo así con la cascada de la insulina, y provocando la resistencia de este tejido a esta hormona. Se conoce que la insensibilidad a la insulina y la acción de las adipoquinas activa a la LSH, y promueve la lipólisis, liberando así ácidos grasos. De la misma manera, se inhibe la traslocación de receptores GLUT-4, disminuyendo la captación de glucosa y su oxidación. (Rodríguez, 2009).

El aumento de AGL en el organismo provoca su acumulación en los tejidos muscular y hepático, provocando así la resistencia a la insulina en estos tejidos. En el tejido muscular al igual que en el tejido adiposo, la traslocación de receptores GLUT-4 se ve afectada, y por lo tanto disminuye la captación de glucosa. Esto es una de las principales razones, por las cuales aumenta la glicemia.El tejido muscular, al no poder captar la glucosa, utiliza como principal fuente de energía los ácidos grasos provenientes del tejido adiposo. En el tejido hepático, las altas concentraciones de AGL, provocan 2 efectos:1-Aumentan los niveles de acetil CoA, el cual es el principal modulador alostérico positivo de la piruvato carboxilasa. Al activarse esta enzima, se promueve la ruta neoglucogénica y aumentan los niveles de glucosa en sangre. A su vez las altas concentraciones de Acetil CoA, provocan un incremento en la síntesis de cuerpos cetónicos, pudiendo desencadenar cetoacidosis.2-Aumentan la resterificación para la formación de TAG. Éstos son empaquetados en las VLDL que serán liberadas al torrente sanguíneo. El incremento de estas lipoproteínas provoca el fenómeno conocido como dislipidemia.

Ante todos estos cambios, el páncreas detecta los altos niveles de glucosa en sangre, y en respuesta a esto segrega insulina. Al haber resistencia a esta hormona, los niveles de glucosa en sangre no disminuyen, y por lo tanto el páncreas seguirá secretando más insulina, causando así una hiperinsulinemia.

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